多功能微粒子大有可为！微流控光刻技术轻松实现多功能微粒子制造

蒋卓群

*仅供医学专业人士阅读参考
近年来，微粒子因其独特形状、复杂的结构和在单一实体中整合各种功能的能力而引起广泛研究。已被证明在生物分析和诊断、组织工程、防伪、机械工程和结构材料等不同领域具有广阔的前景。
近日，来自南京航空航天大学的郭万林、清华大学Chenchen Zhou教授团队进行了微流控光刻技术制造微粒子的相关综述。研究成果以“Microparticles by microfluidic lithography”为题于6月05日发表在《Materials Today》上。
传统的制备方法相比，微流控光刻技术为制备高精度、良好的单分散性和高通量的微粒子开辟了一条新途径。本文系统总结了近年来出现的研究成果，同时为该领域未来发展提供指导。基于对微流控光刻技术所使用的基本元素（即微流控设备、前驱体、掩膜和紫外光）的全面总结，分析了微流控光刻方法的最新进展和获得的微粒子形态。介绍了包括自组装和烧结在内的后处理技术，为微粒子与实际应用搭建潜在的桥梁。此外，还从细胞操作、生物测定和防伪等方面分析了微粒子的应用前景。最后，总结了功能性微粒子的局限性，并对其未来的发展进行了展望，旨在为功能性微粒子的可控制备和应用提供帮助。

图1 常用的MPs制备方法
目前为止，已经采用了不同的方法来制造MPs，其中包括喷雾干燥，水/溶热合成，抗溶剂沉淀，搅拌乳化，挤压，投影微立体光刻，激光聚合，微线放电加工，微注射成型，和微流体。喷雾干燥、水/溶剂热合成、抗溶剂沉淀和搅拌乳化是传统上常用的用于制造MPs的批量生产方法，然而，由于对MPs的形状和尺寸的控制有限，所产生的MPs的同质性较低。挤压法用于制造球形的MPs，其尺寸通常从几百微米到几毫米不等，然而，MPs的球形度和均匀性受到环境影响的限制。微注塑成型通常用于精确制造具有广泛材料的二维挤压MPs，而MPs的形状和尺寸可以在不改变模具的情况下勉强调整。投影微立体光刻技术、激光聚合技术和lWEDM可用于制造具有精确形态和尺寸的三维各向异性MPs，但其生产效率受到逐层加工程序的极大限制。
1. ML的基本要素
1.1 微流控装置
大多数用于ML的微流控设备的材料是PDMS，它是一种无色透明的材料，具有很大的弹性、化学稳定性、气体渗透性和生物相容性。大多数用于ML的PDMS装置是直的矩形MC。赋予MCs一些变化以创造MPs的多样性。可以分为三个类别，第一类是增加特定数量的进水口。第二是一些内部结构的装备，如微柱、功能室等。第三是横截面的转变。
1.2 微流控前体
通过ML合成的MPs的塑形依赖于光诱导交联。前驱体溶液主要由光引发剂、预聚物和功能性添加剂组成。在光交联过程中，紫外光对前体进行区域性照射，光引发剂吸收紫外光的能量，从基态转变为激发态。然后与单体不饱和键反应，形成初级自由基，初级自由基继续与剩余单体的不饱和键反应，形成链状自由基。链的传播过程还伴随着链的转移和终止过程，这是由耦合或不配比反应引起的。在交联过程中得到的聚合物链交织在一起，形成三维网络结构，将分散的功能添加剂包裹起来。聚合物链上的单体之间形成的稳定的共价键确保了MPs网络结构的极大稳定性。前体成分的种类和浓度决定了固化光的波长和交联过程的速率。
1.3 掩膜和紫外光
紫外光是ML塑形过程中的一个重要元素，通常从紫外光发射二极管或通过过滤从高压汞灯产生的全波段光而获得。紫外光的波长通常为250-420纳米。安装在荧光显微镜平面上的光罩决定紫外光点的形状。光罩的孔径形状可以分为三类，即连续二维形状、不连续二维形状和灰度编码形状。传统掩膜的材料主要包括麦拉膜和金属。常用的麦拉膜掩膜的底层由聚对苯二甲酸乙二醇酯制成，这是一种透明的合成树脂，而遮光层则由光敏乳胶制成。经过曝光（在激光绘图仪内）、显影、固定、清洗和干燥，最终在掩膜上形成图案。薄膜掩膜的黑色区域阻挡了紫外线的穿透，而透明区域则允许紫外线穿透形成光斑。

图2 基于ML的MPs制造开发逻辑示意图
2. Mps的制造及其形态
2.1 ML基本策略
结合显微镜下光刻技术和微流控技术的优点来制造形态复杂或多功能的MPs。紫外光通过掩膜孔径，形成具有特定形状的光斑，并投射到在MC中连续流动的光固化前体溶液上。紫外线间断地照射，曝光时间很短。类似于传统的光刻方法，CFL用来制造二维挤压形状的MPs，如多边形，圆柱体，棱镜和各种弯曲的形状。

图3 基于CFL和SFL策略制造
2.2 基于紫外光控制的形态学调整
紫外光是ML中MPs制造过程的一个必要元素。紫外光的控制因素包括光分布、曝光时间、曝光强度和焦平面位置。一个PDMS相位掩膜集成到微流控装置中，通过光学相互作用产生不均匀分布的紫外光。预聚物在紫外光强度较高的区域交联得更充分，从而导致形成三维结构的MPs。MP表面形态和体积分数可以通过控制紫外线曝光时间和抑制剂浓度来调整，使用相同的相位掩模。

图4 基于紫外光控制的MPs形态调整
2.3 基于MC结构控制的形态学调整
MP形态可以通过控制微流控设备的结构来调整。正面浮雕特性，从MC天花板上突出的微柱引入内部。紫外光投射到微柱上，这样原始的二维挤压MP就被雕刻成中心有负的特性。这些MPs最初被柱子牢牢锁住，然后由冲洗流引起的内部流体压力的增加使MC腔膨胀并释放MPs。之后，由于PDMS的巨大弹性，在液体停止冲洗后，MC又恢复到其原始形状。理论上，这种锁定和释放的SFL方法能够合成具有任何堆叠2D挤压微结构的MPs。

图5 基于MC结构控制的MP形态调整
2.4 基于前体成分控制的形态学调整
由于层流的雷诺数低，层流是前体在MCs内主要流动类型。通过添加一个以上的溶液相并设计每个相的特性，可以获得具有空间可配置化学特性的MPs。楔形的MPs具有分段的亲水和疏水部分，在由亲水和疏水前体相组成的层状共流中聚合。两个部分的形状都可以通过掩模设计来调整。

图6 基于前体成分控制的MP形态调整
2.5 基于多因素控制的形态学调整
综合控制两个或更多的因素，包括上述的紫外光，MC结构和前体成分，导致获得的MPs形态更加多样化。高度各向异性的MPs是通过控制MC结构、前体成分和紫外光点等因素合成的。(半)圆柱形的微柱设置在直的矩形MC内，以诱导二次流动，从而形成紫外固化液流的流动截面。非光固化液流包围中心光固化液流平行流动，塑造中心液流的流动截面。在MC的不同横截面位置，可以得到各种具有高各向异性的MPs。在ML制造中，越来越多的因素被联合起来，以赋予MPs更复杂的形状以及多种成分。

图7 基于多因素控制的MPs形态调整
3. MPs后处理
3.1 自我组装
自组装是一个从无序到有序的过程，在许多动态的、多成分的系统中是常见的。在微纳米制造方面，自组装是对精度和效率有限传统制造方法的补充，它作为MPs的一个重要的后处理程序，为它们在机械/电气工程、生物医学工程等领域实现有前途的应用搭建了桥梁。在自组装过程中，MPs自发定向，团聚体的表面自由能最小化。MPs的形态和物理化学性质对其组装行为有很大影响。到目前为止，MPs的自组装可以由界面张力、静电作用、磁吸引力、几何约束等效应引起。

图8 MPs的自我组装
3.2 烧结
通过ML合成的MPs材料主要以水凝胶为基础，形成聚合物链的三维网络。水凝胶的独特性能包括生物相容性、多孔性、弹性、柔软性、高含水量等，使其在生物医学应用中表现突出，如细胞操作、组织工程、生物测定、药物输送等。然而，水凝胶基MPs的机械强度、硬度、刚度、介电常数等数值都很低。对它们在机械传动、结构材料、电磁设备等领域的应用不利，这些领域对具有高精度、高均匀性和功能性微部件的需求越来越大。因此，烧结后处理方法可以将软凝胶MPs转化为刚性的玻璃/陶瓷MPs。

图9 MPs烧结
4. MPs应用
4.1 细胞操控
具有三维网络结构的生物相容性水凝胶MPs具有丰富的孔隙、大的比表面积和高的吸水能力，能够作为优秀的细胞培养基，不仅能够保证吸收包括氧气、营养物质和辅酶在内的有益物质，还能促进有害物质如代谢废物的排出。包裹在水凝胶MPs内的细胞在很长一段时间内都能保持较高的生存能力。随着MP的尺寸变小，细胞对颗粒的免疫反应会减弱。因此，水凝胶MPs在组织工程领域具有重要的应用价值。水凝胶MPs拥有巨大的各向异性和可调节的机械强度，支持细胞扩散，提高细胞的活力和增殖。对于增加三维组织结构的多样性是相当重要的。细胞操作可以在廉价、无菌、无尘和一次性的微流控设备中进行，避免了细胞和周围环境中分布的细菌之间交叉污染。

图10 水凝胶MPs在细胞操作中的应用
4.2 生物测定
高通量和高灵敏度检测和分析在生物医学应用中极为重要，包括基因分析、生物分子检测、药物开发和临床诊断。由于条形码的高效性、准确性和相当大的编码能力，广泛用于实现高通量的多重检测和分析。近几十年来，条形码的MPs广泛用ML来合成，由于MPs的比表面积大，所以消耗的化学试剂少，也提高了检测灵敏度。此外，多相层流、不同的掩膜模式和各种添加剂赋予了MPs很大的编码能力。凭借这些独特的性能，通过ML制造的MPs被创新性地用于生物检测应用，用于检测和分析诸如DNA、miRNA、抗体、药物等物质。

图11 MPs在生物测定中的应用
4.3 防伪
除了生物检测，通过ML制作的条形码MPs也可以应用于编码和防伪日常用品。例如，具有二维码形状的MPs可以被整合到微容量的容器中，以识别生物样本，或作为微胶囊来编码药物信息。将被包裹的药物粉末溶解在纯水中后，在荧光显微镜下观察到清晰的二维码图案，可以通过智能手机扫描得到药物信息。液体药品和固体食品也可以与编码MPs结合起来进行防伪。磁性认证可以额外地集成到MPs中，进一步提高加密图形的安全性。

图12 MPs在防伪中的应用
5. 总结与展望
本文总结了关于新型MPs制造和后处理技术的总体最新进展以及微流控装置、前驱体、掩膜和紫外光四个基本元素介绍。膨胀的形状和独特的结构使MPs成为理想的介质，可用于细胞操作、生物分析和防伪等多种用途。尽管这些年来，ML技术在可控合成具有不同形态MPs方面已取得显著发展，但仍有很大的改进空间。
（1）上述MPs的形状通常是由MC和紫外光定义的交汇空间决定的，沿着两个垂直的轴（X轴和Z轴）方向。形状沿着第三个轴线方向（Y轴）的控制有望被添加，以进一步提高ML的塑造能力。
（2）沿第三轴的形状控制元素的选择并不限于MC和UV光，一些其他的元素如激光也有望被探索出来。
（3）轴向元素之间的相对平移和旋转也可以被考虑用来设计和进一步丰富MPs的种类。
（4）前驱体的透明度对MP成型有重要影响。MP的形状分辨率随着前驱体透明度的增加而增加，因此，其他类型的光固化预陶瓷前体有望被开发出来，以进一步扩大MPs的材料种类。
（5）ML的产量是连接科学研究和MPs实际应用的一个重要因素。为了提高产量，"停止-聚合-冲洗"工作流程循环单元的每个步骤所需的时间应尽可能地减少。平行制造仍有望成为进一步提高产量的有效策略。
大多数的ML制造技术仍然停留在实验室阶段，面临着实验结果和实际应用要求之间的巨大差距。到目前为止，在没有人工操作的帮助下，MPs的自组装仍然很难完成，阻碍其在组织工程等方面的进一步实际应用。装配好的充满细胞的MPs的三维结构很简单，而MP组织复杂结构的构建仍然有待研究。使用ML技术制造的功能性MPs在各个应用领域都很有前景，包括生物医学工程、MEMS、功能材料、传感器和加密领域，这使得功能性MPs拥有光明的市场前景。

来源：http://www.yidianzixun.com/article/0pMPmUBr
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